屡战“癌王”!晚期胰腺癌何时迎曙光?| 免疫时间

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2022-02-28
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  药物临床试验登记与信息公示平台日前发布信息,诺华的NIS793针对转移性胰腺导管腺癌(mPDAC)一线治疗的大规模临床研究(CTR20220174)已经启动。NIS793是一款潜在的“first-in-class”转化生长因子-β(TGF-β)抗体,通过抑制TGF-β,NIS793可以减少胰腺和其他实体瘤类型的纤维化特征,并增强对化学疗法和免疫疗法的反应。

  截至目前,TGF-β通路已被临床确证为调节免疫微环境的关键机理之一,可以针对缺乏理想预后效果的多种肿瘤适应症,并且已有包括默克、礼来、赛诺菲、默沙东、辉瑞、恒瑞医药、圣诺医药(苏州圣诺)、hg0088com手机登陆|中国有限公司等企业在细分领域积极布局。    

聚焦胰腺癌“微环境”

  肿瘤微环境(TME)是指一个复杂的内环境,由肿瘤细胞及其周围的组织成分相互作用而成,后者有利于肿瘤细胞的生物学行为,主要包括基质成分、细胞成分和可溶性因子。

  与其他癌种相比,胰腺癌有独特的TME,这对免疫治疗提出了挑战。在肿瘤微环境中,由癌细胞、间质成纤维细胞和其它细胞释放的TGF-β可通过塑造肿瘤的结构、抑制免疫细胞的抗肿瘤活性,从而产生阻止或削弱抗癌免疫疗法疗效的免疫抑制微环境,进一步促进癌症进展。

  众多基础研究表明,TGF-β会影响成纤维细胞和肌成纤维细胞的凋亡,同时,TGF-β信号传导在癌症进展中起着关键作用,大多数癌细胞可通过影响基因表达、免疫抑制细胞因子释放以及上皮可塑性获益于TGFβ表达水平增加,从而使癌细胞具有侵袭性、扩散性、干细胞特性以及对治疗产生耐药性。  

  因此,抑制TGF-β信号传导被认为是增强免疫疗法疗效的首要途径之一。聚焦TGF-β靶点,诺华在这一领域无疑处于领先地位,NIS793由Xoma/诺华联合研发,作为该领域进展最快的药物,在一线转移性胰腺癌、成人骨髓纤维化等治疗领域快速推进开发。  

  此前,诺华已经开始了其抗TGF-β单抗NIS793的Ⅲ期试验,将与化疗联合用于一线转移性胰腺癌的研究,主要工作计划到2026年完成,并且逐步探索该药物与抗PD-1药物spartalizumab(PDR001)相结合。去年7月,诺华宣布NIS793获美国FDA认定“孤儿药”资格,适应症为与标准护理化疗联合用于治疗胰腺癌。  

  据悉,这项随机、双盲、国际多中心Ⅲ期试验,旨在评估“NIS793+吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇”与“安慰剂+吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇”相比在一线mPDAC患者治疗中的疗效和安全性,重点聚焦是否可以减少PDAC的纤维化,恢复化疗敏感性,主要终点为总生存期(OS)和第一个治疗周期(4 周)内DLT 发生率,次要终点包括多项安全性指标以及PFS、ORR、DCR等。  

  在TGF-β研发赛道上,除了诺华,默克的M7824,礼来的galunisertib,赛诺菲的fresolimumab及其下一代衍生物SAR439459,辉瑞的PF-06952229等产品,同样备受学术界和产业界关注。同时,恒瑞医药的SHR-1701、hg0088com手机登陆|中国有限公司的GFH018、圣诺医药的STP705等本土在研品种,也在快速推进布局。    

期盼打破治疗“天花板”  

  胰腺癌是目前恶性程度最高的肿瘤之一。根据世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)Cancer Today公布的数据,全球范围内,2020年胰腺癌新发病例数居所有癌症类型的第12位,死亡病例数居第7位;在中国,胰腺癌新发病例数居所有癌症类型的第8位,死亡病例数居第6位。

  近年来,以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗给肿瘤治疗带来里程碑式的进展。然而,ICIs在胰腺癌中几乎全军覆没,即使是Keytruda和Opdivo,目前已经获得十多种癌症适应症的批准,却依然没有能够打开胰腺癌治疗的“天花板”。  

  就在去年,PD-L1单抗durvalumab联合CTLA-4单抗tremelimumab对胰腺癌的治疗,在Ⅱ期临床试验中,只有3.1%的患者在治疗之后出现了客观缓解,表现难以令人满意。  

  正因如此,目前有大量研究集中在联合治疗策略,或是提高T细胞浸润,或是增强抗原暴露,或是增强抗原递呈等,以期提高胰腺癌免疫治疗的疗效,同时也在探索新的、潜在获益的靶点。  

  除TGF-β之外,Tyme Technologies的SM-88曾被寄予厚望。SM-88是一种新型的联合疗法,利用了一种专有的功能失调性酪氨酸衍生物来中断癌细胞的代谢过程,破坏细胞的关键防御,使其易受氧化应激和死亡的影响。2019年88-Panc试验数据显示,与历史研究数据相比,SM-88显著提高了晚期胰腺癌患者的总生存期。然而,今年年初刚刚发布的Ⅲ期试验结果显示,SM-88在转移性胰腺癌中相较标准护理化疗未能提高生存率,导致TYME公司股价下跌35%。  

  除此之外,值得关注的在研药物还包括珐博进的pamrevlumab。该药是首个结缔组织生长因子(CTGF)抑制剂,目前正在与吉西他滨和白蛋白结合紫杉醇联合用于无法切除的局部晚期胰腺癌(LAPC)患者的Ⅲ期临床试验中进行评估。此前,pamrevlumab的胰腺癌适应症已经获得了美国FDA的“孤儿药”和快速通道资格认定。